Pro plyšinę lempą

Aistė Varoniukaitė, [email protected], LSMUL Kauno klinikų Akių ligų klinikos gydytoja oftalmologė

Optogenetika – ateities gydymo viltis ar skambus pažadas?

Sakoma, kad medicina keičiasi kas penkerius metus. Šioje srityje kasdien atliekama gausybė įvairių klinikinių tyrimų, vis kuriami nauji vaistai ar gydymo metodai, apie kuriuos prieš dešimt ar dvidešimt metų nieko nebuvome girdėję. Juolab kad tyrimai liečia ir tas ligas, kurioms iki šiol jokio gydymo būdo nėra ir nebuvo. Tad šiame straipsnyje kalbėsime apie retų tinklainės ligų gydymo galimybes ir ypač apie vieną naują gydymo būdą – optogenetiką. Kas tai yra ir kuo gali ateityje pagelbėti regėjimo sutrikimų turintiems žmonėms bei kuo su šia mokslo kryptimi susiję dumbliai – skaitykite toliau. 

Kas yra retos tinklainės ligos? 

Retos tinklainės ligos – paveldimos tinklainės distrofijos ar įgimtos tinklainės degeneracijos, tokios kaip pigmentinis retinitas, Leberio įgimta amaurozė, Štargardto liga, viteliforminė Besto distrofija ir dar daugelis kitų. Retų tinklainės ligų sąraše yra daugiau kaip 100 ligų ir susijusių sindromų pavadinimų. Šių ligų priežastis – daugiau nei 250 genų, atsakingų už tinklainės fotoreceptorių vystymąsi ir normalų funkcionavimą, mutacijos. Iš viso serga daugiau nei keli milijonai žmonių visame pasaulyje. Deja, retos tinklainės ligos yra pagrindinė vaikų ir jaunų suaugusiųjų didelio laipsnio regos sutrikimo bei aklumo priežastis, todėl mokslininkus visame pasaulyje domina naujų gydymo būdų paieška. 

Gydymo metodai paveldimoms tinklainės ligoms 

Šiuo metu pasaulyje yra tik keli patvirtinti gydymo metodai, taikomi gydant paveldimomis tinklainės ligomis sergančius pacientus: dirbtinis tinklainės implantas („Argus II“) ir genų terapija. Nuo daugumos paveldimų tinklainės ligų jokio gydymo dar nėra, tačiau atliekama nemažai klinikinių tyrimų, kurie žada išties daug. 

Tinklainės distrofijų gydymo principus galima suskirstyti į 3 pagrindinius: 

1) Lėtinti tinklainės ląstelių nykimą (degeneraciją). Šis principas apima kamieninių ląstelių terapiją. Kamieninės ląstelės – dar neišsivysčiusios organizmo ląstelės, kurios turi galimybę tapti tam tikromis reikiamomis ląstelėmis (diferencijuotis) ir atlikti reikiamą specifinę funkciją. 

2) Lėtinti ligos progresavimą. Šis principas apima genų terapiją. Šiuo metu gydymas patvirtintas tik vieno geno (RPE65) defektą turintiems pacientams ir atliekamas dar tikrai ne kiekvienoje šalyje. Tačiau genų, sukeliančių tinklainės distrofijas, kaip minėta, yra per kelis šimtus, todėl tyrimai atliekami su skirtingais genais. 

3) Atkurti regėjimo funkciją. Šis principas apima kamieninių ląstelių pakeitimo terapiją ir optogenetiką, apie kurią ir pakalbėsime plačiau. 

Optogenetika ir dumbliai? 

Terminas „optogenetika“ sujungia optiką ir genus. Optogenetikos pradžia laikomi 2005 metai, kai optogenetikos pradininkas garsus vokiečių profesorius Peteris Hegemannas kartu su komanda tyrė ne ko kito, o dumblių šviesai jautrius mechanizmus. Buvo atrasti rodopsino jonų kanalai, kurie, reaguodami į šviesą, praleidžia jonus, skatinančius nervinį impulsą sklisti ląstelėmis. Esant paveldimoms tinklainės ligoms dažniausiai pamažu žūsta būtent jautrios šviesai ląstelės (fotoreceptoriai), be kurių regėjimo funkcija negalima. Kadangi tai sudėtingos ląstelės, natūraliai jos atsistatyti negali ir liga negrįžtamai pažeidžia fotoreceptorius. Optogenetikos tikslas yra ne atkurti jau prarastas šviesai jautrias ląsteles, tačiau priversti kitas ląsteles atlikti fotoreceptorių funkciją – sukurti ląstelių jautrumą šviesai. 

Procesas vyksta keliais etapais: 

1) Pirmiausia į akies vidų (stiklakūnį) nešykle (adeno-asocijuoto virusinio vektoriaus) suleidžiamas specialus genas, kurio dėka gaminamas šviesai jautrus baltymas (rodopsino kanalų baltymas „ChrimsonR“). 

2) Po tokios injekcijos tinklainės ganglinės ląstelės, kurios iš prigimties nėra fotoreceptoriai, t. y. šviesai jautrios ląstelės, pradeda jautraus šviesai geno gamybą. Paprastai tariant, visai kitos tinklainės ląstelės gauna fotoreceptorių, kurių dėka mes ir matome, užduotį reaguoti į šviesą. 

3) Pacientas nešioja šviesą stimuliuojantį prietaisą, kurio siunčiami vaizdai (šviesos signalai) projektuojami ant tinklainės. Kadangi sveikoje tinklainėje yra įvairių ląstelių ir šviesai jautrių baltymų, sugebančių atskirti skirtingą šviesą, atkurti šį mechanizmą pažeistoje tinklainėje gana sudėtinga. Todėl specialūs akiniai (kamera) optimizuoja šviesą, kontrastą ir apšvietimo intensyvumą, patenkantį į akies vidų. 

4) Taip stimuliuojamos dabar jau jautriomis šviesai tapusios tinklainės ganglinės ląstelės, tarsi pakaitiniai fotoreceptoriai. 

5) Šviesos impulsai paverčiami elektriniais impulsais, kurie siunčiami į smegenų regimąją žievę ir taip pacientas mato bei suvokia matomą vaizdą. 

Ar yra įrodymų, kad optogenetika gali padėti? 

Nors optogenetika kaip metodas girdimas jau keliolika metų, tik 2021-ųjų gegužės mėnesį Jose-Alain Sahel ir bendraautorių publikacijoje ,,Nature Medicine“ žurnale aprašyti pirmojo klinikinio atvejo rezultatai. Pigmentiniu retinitu sergantis ir 40 metų tik šviesą nuo tamsos skyręs 58 metų pacientas po gydymo iš dalies atgavo regėjimo funkciją ir sugebėjo pamatyti, atskirti judančius objektus, naudodamas specialius akinius. Žinoma, tam prireikė ne vieno mėnesio, kad smegenys priprastų prie gaunamų impulsų ir teisingai interpretuotų gaunamą informaciją. Po kurio laiko pacientas sugebėjo atskirti didelio kontrasto objektus ant stalo ir pėsčiųjų perėjos juostas. Pradėję tyrinėti paciento smegenų aktyvumą mokslininkai nustatė, kad regimoji žievė reagavo į matomus vaizdus lygiai taip pat, kaip reaguotų į normalų regėjimą turinčio paciento matomus vaizdus. 

Pirmasis sėkmingo gydymo pacientas be specialių akinių matyti negali, jo regėjimo kokybė nėra labai gera, tačiau treniruojasi kelias valandas per dieną ir per paskutinius dvejus metus nuo injekcijos suleidimo jo rega pagerėjo, pavyzdžiui, atskiriant lėkštę, puodelį ar telefoną, pamatant duris koridoriuje ar baldus kambaryje, tai palengvina kasdienį gyvenimą. 

Toks pats gydymas, suleidžiant į akies vidų genus, koduojančius šviesai jautrų baltymą, buvo taikytas dar 6 pacientams, tačiau dėl COVID-19 jų apmokymas su specialiais akiniais užtruko ir rezultatų dar teks palaukti. Klinikinį tyrimą su pigmentiniu retinitu sergančiaisiais (PIONEER) vykdo „GenSight Biologics“ kompanija, tačiau tyrimus vykdo kompanijos „Bionic Sight“, „Allergan“, „Novartis“ ir kitos. Žinoma, tai dar tik pirmieji rezultatai ir reikės žymiai daugiau laiko, lėšų ir tyrimų tiek nustatant optimaliausią geno, injekuojamo į akies vidų, kiekį, tiek parenkant tinkamiausius baltymus ar specialias technologijas (akinius, kameras ar kita), tiek užtikrinant saugumą ir ilgalaikį efektą. 

Kokias ligas gydytų optogenetika? 

Įdomu tai, kad optogenetika taikosi į visas ligas, dėl kurių pažeidžiami fotoreceptoriai, ne tik į tam tikrą vieną geną, kas yra genų terapijos tikslas, todėl turi pranašumų ateityje. Šiuo metu pagrindinė indikacija ir tyrimų objektas – pigmentinis retinitas, tačiau ateityje ligų, kurioms gydyti gali būti pritaikytas naujasis metodas, tikrai daugės. Tai ne tik akių, bet ir smegenų ligos ar skausmo gydymas. Svarbu pabrėžti, kad optogenetikos tikslas – atkurti regėjimo funkciją, tačiau nereikėtų įsivaizduoti, kad šis gydymo metodas užtikrins šimtaprocentinį regėjimo aštrumą. Pirmųjų rezultatų duomenimis, pavyko atkurti didelio kontrasto objektų matymą ir atpažinimą, visgi net ir tobulėjant technologijoms tinklainės ganglinių ląstelių atpažįstamų vaizdų rezoliucija ir ryškumas niekada nepakeis fotoreceptorių funkcijos. Kita vertus, vien galimybė vietoj tamsos matyti ir atpažinti objektus yra didžiulis mokslo žingsnis pirmyn, kad ir tolimoje ateityje, tačiau vis tik žadantis pagelbėti daugeliui žmonių. 

Kaip sakėme, medicina keičiasi kas penkerius metus. Kadaise nebuvo jokio kataraktos gydymo, o šiandien kataraktos operacija yra viena dažniausiai pasaulyje atliekamų operacijų, grąžinančių matymą daugeliui žmonių. Galbūt ateityje turėsime daugiau patvirtintų ir sėkmingų gydymo galimybių ir retomis tinklainės ligomis sergantiems pacientams, kurie galės išvengti aklumo ir nakties tamsos. 

Nuotrauka: Optogenetika teikia daug vilčių sergantiems retomis tinklainės ligomis. Nuotraukoje – pigmentiniu retinitu sergantis pacientas treniruojasi atlikdamas regėjimo užduotis / „Nature Medicine“ nuotr. 

Pacientas nuotraukoje – garbaus amžiaus, vidutinio sudėjimo vyras, matomas nuo kelių iki viršugalvio, dešiniuoju profiliu, pusiau pasisukęs nugara. Jis sėdi prie balto stalo, abi rankas padėjęs ant įrenginio, prijungto į didesnį aparatą. Įrenginys stačiakampio formos, maždaug trisdešimties centimetrų ilgio ir dvidešimties centimetrų pločio. Jame yra keli mygtukai, kuriuos, panašu, pacientui reikia spausti. Pacientas vilki baltą chalatą, o ant galvos užsisegęs medžiaginį šalmą ar kepurę primenantį šviesą stimuliuojantį prietaisą. Ant jo matoma daugybė apvalių, sagas primenančių, skylučių. Šviesos impulsai, paverčiami elektriniais impulsais ir perduodami per šviesą stimuliuojantį prietaisą į smegenų regimąją žievę. Iš po prietaiso kyšo žili trumpi paciento plaukai. Ant akių uždėti dideli specialūs akiniai, nosį ir burną dengia medicininė kaukė.